organoïdes testent des thérapies géniques pour le syndrome de Pitt-Hopkins | Spectre

développement arrêtéCi-dessus : un organoïde cérébral dérivé des cellules de la peau d’un enfant atteint du syndrome de Pitt-Hopkins (à droite) est plus petit et a moins de neurones que celui dérivé d’un enfant sans le syndrome (à gauche).

De minuscules boules de cellules cérébrales humaines cultivées révèlent comment les mutations génétiques liées au syndrome de Pitt-Hopkins, une forme profonde d’autisme, perturbent le développement du cerveau, selon une nouvelle étude. Ces boules de cellules, appelées organoïdes cérébraux, révèlent également comment les thérapies géniques pourraient aider à atténuer les effets des mutations.

“Les données laissent espérer qu’une future application clinique avec la thérapie génique pourrait bénéficier à certains patients atteints de troubles du spectre autistique”, déclare la co-chercheuse principale Alysson Muotri, professeure de pédiatrie et de médecine cellulaire et moléculaire, et directrice du programme cellulaire mère, à l’Université de Californie à San Diego. “Notre recherche se concentre sur les sous-types profonds des troubles du spectre autistique – les personnes qui ont vraiment besoin d’aide et de soutien médical pour atteindre leur plein potentiel.”

Le syndrome de Pitt-Hopkins est causé par des mutations de novo du TCF4, un gène qui contrôle le moment où d’autres gènes sont activés ou désactivés dans l’embryon et qui est essentiel au développement du cerveau. Les enfants atteints du syndrome de Pitt-Hopkins ont de graves handicaps cognitifs et moteurs et sont généralement non verbaux.

“Il y a une estimation approximative que le syndrome de Pitt-Hopkins affecte 1 personne sur 30 000, mais c’est une sous-estimation car les tests de diagnostic génétique ne sont pas disponibles dans la plupart des pays”, déclare le co-auteur de la recherche Fabio Papes, professeur agrégé de génétique, évolution, microbiologie et immunologie à l’Université de Campinas à São Paulo, Brésil.

Papes a un parent atteint du syndrome de Pitt-Hopkins, ce qui l’a incité à étudier comment les mutations du TCF4 affectent le développement du cerveau. Lui et Muotri se sont tournés vers les organoïdes parce que les modèles murins de la maladie sont limités: les animaux présentent certains traits similaires au syndrome de Pitt-Hopkins, tels que des troubles des interactions sociales et de la mémoire, mais ils ne parviennent pas à imiter les traits graves qu’ils voient chez les gens .

Les nouveaux résultats soulignent “une fois de plus la nécessité pour les modèles humains de comprendre pleinement la génétique des troubles neurodéveloppementaux”, déclare Jürgen Knoblich, directeur scientifique de l’Institut de biotechnologie moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences de Vienne, en Autriche, qui n’a pas participé à cette recherche. “Cela représente un progrès bienvenu et utile pour le domaine des troubles neurodéveloppementaux.”

MÈTREuotri, Papes et leurs collègues ont généré des organoïdes cérébraux à l’aide de cellules cutanées de cinq enfants atteints du syndrome de Pitt-Hopkins et de cinq témoins.

Après quatre semaines, les organoïdes porteurs de mutations TCF4 étaient significativement plus petits que ceux qui n’en avaient pas, et nombre de leurs cellules ne s’étaient pas développées en neurones à partir de cellules précurseurs appelées progéniteurs neuraux.

Les progéniteurs neuronaux ont présenté un développement arrêté, probablement en raison d’une perturbation d’une voie de signalisation cellulaire appelée WNT, puis d’une expression réduite d’un gène appelé SOX, ont découvert les scientifiques. Par rapport aux témoins, les parents ont produit moins de neurones corticaux, qui améliorent la pensée, la mémoire, la parole et d’autres capacités cognitives. Et les neurones qu’ils produisaient présentaient une activité électrique altérée et avaient tendance à s’agglutiner plutôt qu’à s’auto-organiser en circuits neuronaux. Les découvertes sont parues dans communication nature En mai.

Es sorprendente ver efectos tan significativos en las células progenitoras neurales, porque los rasgos obvios del síndrome de Pitt-Hopkins, como la microcefalia o una cabeza pequeña, generalmente se desarrollan después del nacimiento, dice Ben Philpot, profesor de biología celular y fisiología en la L’universitè. de Caroline du Nord à Chapel Hill, qui n’a pas travaillé sur cette étude. “Cela suggère que leur modèle organoïde était très sensible et a une grande valeur pour le dépistage de thérapies potentielles”, dit-il.

Les scientifiques ont également testé deux thérapies géniques virales différentes sur les organoïdes. L’un code pour des molécules qui augmentent les niveaux de la protéine TCF4, tandis que l’autre délivre une copie de travail du gène aux cellules. Les deux techniques ont abouti à des organoïdes qui ressemblaient à des témoins.

“Nous pourrions sauver les altérations des réseaux neuronaux, cellulaires et moléculaires simplement en restaurant l’expression du gène corrigé”, explique Muotri.

jen une étude indépendante publiée dans eVie En mai, Philpot et ses collègues ont testé “une stratégie de thérapie génique très similaire dans des modèles de souris”, explique Papes. “Les deux articles se complètent très bien et fournissent des preuves très solides, dans des cellules humaines dérivées de patients et chez des animaux, que la thérapie génique est possible pour cette forme d’autisme profond.”

Muotri, Papes et leurs collègues se sont associés à une société pharmaceutique spécialisée dans la thérapie génique pour utiliser ces nouvelles découvertes afin de concevoir un essai clinique. “Le potentiel clinique est énorme”, déclare Muotri. “Nous allons commencer par le TCF4, mais notre stratégie nous permet de tester d’autres gènes impliqués dans les troubles du spectre autistique.”

Les scientifiques avertissent que ces découvertes peuvent ne pas se traduire par les personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins. “Un organoïde cérébral n’est pas un” mini-cerveau “”, explique Muotri. «Ce sont de très petites structures par rapport au cerveau humain. De plus, ils imitent des stades de développement plutôt qu’un cerveau humain plus mature.”

De plus, les enfants inscrits à un essai clinique recevraient les thérapies géniques quelques années après le stade prénatal du développement cérébral au cours duquel les thérapies ont été testées. “Notre approche de thérapie génique peut ne pas corriger toutes les caractéristiques, en particulier les changements qui ne peuvent pas être inversés une fois que les cellules et les tissus du cerveau ont déjà été modifiés”, prévient Papes.

Avant que des essais cliniques puissent avoir lieu, “nous devons être absolument convaincus que nos méthodes ne causeront pas de dommages et seront efficaces”, déclare Muotri. “Nous avons donc beaucoup de travail à faire dans les prochaines années.”

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/FQVM6681

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